Constantin, un vampiro disidente y antiguo lugarteniente de la casa de Vlad, logra escapar de Inglaterra tras un intento fallido de rebelión. Se esconde en la bodega de un barco con destino a Nueva York, huyendo de la ira de su amo que ha jurado venganza. Una vez allí, fundará un nuevo clan conocido como los Hijos de la noche.

En su camino, Constantin conocerá a Megan, una joven y hermosa periodista inexperta que también acaba de llegar a la ciudad. Tras salvarla de unos ladrones, entablarán una amistad que evolucionará hacia el amor.

Mientras tanto, la ciudad se enfrenta a una amenaza paralela: dos científicos han creado un híbrido humano-animal en un laboratorio clandestino. La criatura mata a sus creadores y escapa en un tren hacia Nueva York.

La policía se encuentra en alerta máxima ante una serie de muertes extrañas. Los exámenes revelan dos modus operandi totalmente distintos, lo que sugiere la existencia de dos asesinos seriales diferentes, complicando la labor de las autoridades que intentan mantener el orden y ocultar la verdad a la prensa y la ciudadanía.